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  • 手性純度的制劑對于藥物療效的影響，你知道嗎？

    欄目：行業(yè)資訊 發(fā)布時(shí)間：2024-04-11
    手性分子的兩個(gè)對映體中，各對映體都把平面偏振光旋轉到一定的角度，其數值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱(chēng)為光學(xué)活性。


    光學(xué)活性

    手性分子的兩個(gè)對映體中，各對映體都把平面偏振光旋轉到一定的角度，其數值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱(chēng)為光學(xué)活性。



    ee值

    化合物樣品的對映體組成可用術(shù)語(yǔ)“對映體過(guò)量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”來(lái)描述。它表 示一個(gè)對映體對另一個(gè)對映體的過(guò)量，通常用百分數表示。
    對映體過(guò)剩率，常用ee表示，即enantiomeric excess的縮寫(xiě)。定義為在對映體混合物中一個(gè)異構體 a 比另一個(gè)異構體 b 多出來(lái)的量占總量的百分數。對映體過(guò)剩率用來(lái)表示一種手性化合物的光學(xué)純度。ee值越高，光學(xué)純度也越高。
    [R]+[S]=1，所以公式簡(jiǎn)化后就是[R]-[S]



    de/dr值

    dr非對映體過(guò)量比（diastereomericratio），指的是一組非對映體對另外一組非對映體的比值。
    非對映體過(guò)剩率（diastereomeric excess，縮寫(xiě)為de%），通常用來(lái)表征兩個(gè)以上手性中心時(shí)的光學(xué)純度。例如兩個(gè)手性中心的，有四個(gè)非對映體：（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)，兩兩為一組?？梢园眩≧,R）和（R,S）看作一組，（S,S）和（S,R）看做一組，這樣兩組之間就有一個(gè)de值。如果前面那組占80%，后面組占20%，則dr值為4:1，de值為（80%-20%）/(80%+20%)=60%。
    當然也可以把：（R,R）和（S,R）看做一組，（R,S），（S,S）看作一組。情況和前面類(lèi)似。但是不能把（R,R）和（S,S），（S,R）和（R,S）看作一組。因為它們是對映體。
    化合物含有2個(gè)手性碳原子，在GC或HPLC測定的時(shí)候，采用手性柱，可以得到4個(gè)同分異構體峰，可以利用峰面積直接求de值及ee值（對映體過(guò)量值）。



    藥物雜質(zhì)

    藥物雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵，因為藥品中的雜質(zhì)可能降低藥物的療效，甚至對人體健康產(chǎn)生危害。

    因此，對來(lái)源于原材料、藥品貯藏與運輸過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，要進(jìn)行科學(xué)、嚴謹的分析與研究，特別注意對臨床有毒理作用的雜質(zhì)進(jìn)行控制，如對可能引起基因毒性雜質(zhì)的量必須控制到 1×10-6水平。

    在雜質(zhì)研究中，使用雜質(zhì)對照品進(jìn)行檢測是科學(xué)有效的方法。

    《英國藥典》和《歐洲藥典》中95%以上的品種項下有關(guān)物質(zhì)檢查項采用了雜質(zhì)對照品，《美國藥典》也占到 80%以上。

    《美國藥典》中目前所公布的標準物質(zhì)（包括雜質(zhì)對照品）就有2600多種，有一整套的研制、測試方法，測試手段齊全（運用多種光譜、色譜手段進(jìn)行純度等的測定），故《美國藥典》對照品的質(zhì)量已獲得大多數國家的認可?！队幍洹穼φ掌返纫簿哂休^高的質(zhì)量要求。

    在國內，藥物對照品的研究近年來(lái)有發(fā)展的趨勢，但對雜質(zhì)對照品的研究還不夠完善，有關(guān)物質(zhì)檢查項中更多地使用主成分自身對照法進(jìn)行檢測。所以，雜質(zhì)對照品的標準建立在我國顯得更為迫切。雜質(zhì)對照品可幫助確定雜質(zhì)的合理限度，對藥品檢驗方法及質(zhì)量標準的建立將會(huì )起著(zhù)極大的促進(jìn)作用。




    高手性純度制劑的重要性

    比如說(shuō)麻黃堿，在臨床上(-)-麻黃堿具有收縮血管、松馳支氣管平滑肌、興奮中樞的作用，活性強。而(+)-偽麻黃堿則只具有升壓、利尿作用，且活性較弱。比如說(shuō)，近年，被農業(yè)部禁用的四個(gè)沙星類(lèi)藥物中的氧氟沙星，其就有左旋氧氟沙星，即S-(-)-氧氟沙星；也有右旋氧氟沙星，即R-(+)-氧氟沙星。而在抑制細菌拓撲異構酶II的活性（氧氟沙星的抗菌作用靶點(diǎn)）這一關(guān)鍵指標上，左旋氧氟沙星的活性是右旋氧氟沙星的9.3倍，是普通氧氟沙星消旋體的1.3倍。也就是說(shuō)在抗菌活性方面，左旋氧氟沙星的活性是右旋氧氟沙星的8-128倍。

    而且，動(dòng)物機體內的生物大分子多為手性分子，由于其對對映體的識別、結合和處置不同，造成手性藥物對映體的吸收速率、血漿蛋白結合程度、分布狀態(tài)、運載蛋白結合特異性、藥物代謝酶生物轉化方式和速率、以及排泄方式及速率等均有不同程度的區別。

    因此，在新藥開(kāi)發(fā)和制劑研發(fā)的時(shí)候，我們通常講藥物的純度，它不僅僅是含量高！首先應該是確定高活性的藥物分子構型，從而對其進(jìn)行有效的控制，從而得到構型相對單一的高活性藥物或單一高活性成分含量最高的藥物。其次才是制劑的研發(fā)和有效藥品的生產(chǎn)。


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