類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關(guān)雜質(zhì)研究分享

引言：今天分享輝瑞公司生產(chǎn)的熱門(mén)品種-類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關(guān)雜質(zhì)研究，目前國內托法替布制劑和原料已取得注冊批準文號34個(gè)，其中制劑批準文號4個(gè)，原料藥批文30個(gè)，現中國海正藥業(yè)等公司已研制出該藥的仿制藥并已通過(guò)一致性評價(jià)。

托法替布(Tofacitinib citrate)，是首個(gè)作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可以對JAK特定信號轉導通路進(jìn)行調節，防止信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT）磷酸化和激活。

目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了托法替布雜質(zhì)超99個(gè)（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表），我中心參照《枸櫞酸托法替布片》進(jìn)口注冊標準（標準號JX20130251）中，對托法替布主要雜質(zhì)進(jìn)行了相關(guān)研究，原料藥及具體的客戶(hù)重點(diǎn)雜質(zhì)結構信息如圖1：

根據《枸櫞酸托法替布片》進(jìn)口注冊標準（標準號JX20130251）中有關(guān)物質(zhì)方法，我中心主要對以下22個(gè)雜質(zhì)做了定性定位研究，具體的色譜數據詳見(jiàn)圖2及圖3:

本次研究中QCS研發(fā)中心共調取了23個(gè)在庫雜質(zhì)產(chǎn)品進(jìn)行系列研究，并計算了所有雜質(zhì)產(chǎn)品相對保留時(shí)間數據（圖4）。雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標準完全一樣，但是以枸櫞酸托法替布片進(jìn)口注冊標準中收錄除代碼為PF-05198213的7個(gè)代碼雜質(zhì)作為判定依據，實(shí)測相對保留時(shí)間和標準中的數據基本相符，可以認為本次研究中基本復現了進(jìn)口注冊標準的色譜結果。具體數據見(jiàn)圖4：

本次研究的目的是為了在統一的色譜方法條件下對qcs標準物質(zhì)研發(fā)中心23個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行對比研究。從圖2數據看，在該色譜條件下同時(shí)進(jìn)樣23個(gè)雜質(zhì)，會(huì )造成有些雜質(zhì)發(fā)生共流而無(wú)法做到有效分離，比如RM-T0603（15&16&45），RM-T0603（00&46），這兩組產(chǎn)品無(wú)法做到有效分離。

由于產(chǎn)品RM-T060315(CP-733315,托法替布RS異構體)與RM-T060316（CP-733317,托法替布SR異構體）是一對手性異構體，而RM-T060345（CP-733315&CP-733317）是它們的混合物且均為托法替布的非對應異構體，所以本研發(fā)中心開(kāi)發(fā)方法將它們進(jìn)行分離具體的分離圖譜如圖6，數據匯總見(jiàn)圖7：

以上文數據可以看到多樣品混合進(jìn)樣可能對色譜結果存在一定的干擾。為了提供更好的色譜參考信息，QCS標準物質(zhì)研發(fā)中心對本次選取的23個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品額外進(jìn)行了單獨進(jìn)樣測試，結合樣品單獨測試結果和混合樣品結果希望可以給大家提供更全面的托法替布雜質(zhì)研究參考。如有需要可以聯(lián)系市場(chǎng)部或者對應的銷(xiāo)售同事獲取該雜質(zhì)產(chǎn)品的單獨色譜結果，見(jiàn)圖8。