不對稱(chēng)縮合P(V)中心手性構建

磷中心手性化合物廣泛應用于藥物分子、農藥分子、配體和有機催化劑合成設計當中。在過(guò)去幾十年中，含磷-立體中心的化合物制備引起了相當大的關(guān)注,特別是近幾年，國內外課題組利用各種催化策略取得了不少優(yōu)秀的研究成果。近年來(lái)，通過(guò)催化劑控制的立體選擇性合成P(V)化合物得到了廣泛關(guān)注，例如使用過(guò)渡金屬或小分子催化劑實(shí)現手性P(V)化合物的不對稱(chēng)合成。同時(shí)，基于與二級膦氧化物(SPO)的P-C偶聯(lián)實(shí)現全取代的膦氧化物(TPO)的合成也得到了發(fā)展。盡管取得了令人印象深刻的進(jìn)展，但是通過(guò)催化生成P(V)-雜原子鍵實(shí)現磷原子的直接立體控制依然是一個(gè)相當大的挑戰。

作者在前期平面及雜原子多層次手性中心高效構建工作基礎上(Chem 2024, 10, 1541; Nat. Commun. 2024, 15, 958; ACIE, 2024, e202404979; JACS, 2024, 146, 25350; Sci. China Chem. 2024, 67, 2199; J. Agric. Food Chem. 2024, 72, 4622)，通過(guò)硫脲雙功能有機催化次磷酸與醇不對稱(chēng)縮合反應，成功實(shí)現了一例P(V)中心手性化合物的催化調控新方法，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性獲得了一系列的磷(V)手性化合物。此外，該方法還可以與各種天然產(chǎn)物和商品藥進(jìn)行偶聯(lián)反應，進(jìn)而實(shí)現對關(guān)鍵分子的多樣性修飾。同時(shí)，該方法所獲得的手性產(chǎn)物對水稻植物病原體具有顯著(zhù)抗菌活性，這對開(kāi)發(fā)新型農藥具有重要價(jià)值。

圖1. 磷手性構建催化合成策略

該反應適用于多種取代的芳基次磷酸，對具有不同電性官能團均具有較好的兼容度(圖2)。在合成一系列的手性膦酰胺后，作者嘗試了其它的親核試劑。如圖3所示，在簡(jiǎn)單改變反應條件后，能以?xún)?yōu)異的收率和高立體選擇性制備手性膦酸酯產(chǎn)物。與此同時(shí)，該反應還能應用于部分天然產(chǎn)物和藥物活性分子的后期官能團修飾。該反應也可以簡(jiǎn)單地實(shí)現克級規模制備，產(chǎn)率和立體選擇性與小量反應相差無(wú)幾。隨后作者對合成的磷手性產(chǎn)物進(jìn)行衍生化，展現了該方法在磷手性化合物多樣性合成所具有的潛在價(jià)值(圖4)。

圖2. 手性膦酰胺不對稱(chēng)合成研究

圖3. 手性膦酸酯不對稱(chēng)合成研究

圖4. 磷手性化合物多樣性合成

為驗證可能的反應過(guò)程，作者制備了混酐中間體(±)-A，發(fā)現其與芴醇可以順利地發(fā)生反應生成H-膦酸酯(S)-4d，并將其用于后續的Atherton-Todd (A-T)轉化。同時(shí)，作者通過(guò)DFT計算進(jìn)一步證實(shí)了混酐磷中心在羧酸鹽輔助下快速翻轉以及催化劑C7在磷手性調控中的作用(圖5)。

圖5. 機理探究

手性P(V)生物具有豐富的生物活性，作者對獲得的手性P(V)衍生物的抗菌活性進(jìn)行了初步研究，以尋找有效的抗菌農藥用于植物保護。采用體外生物測定法評價(jià)其對兩種植物病原菌Xoo (Xanthomonas oryzae pv)和Xoc (Xanthomonas oryzae pv.)的抑制活性，發(fā)現所制備的手性產(chǎn)物對水稻植物病原體具有顯著(zhù)抗菌活性，相關(guān)發(fā)現對于新型殺菌活性先導結構發(fā)掘及后續綠色農藥創(chuàng )制具有重要意義。

表1. 部分化合物農用殺菌活性測試(50 μg/mL)

伍星星，教授，博士生導師，入選國家海外高層次青年人才項目(2021)，貴州大學(xué)學(xué)術(shù)學(xué)科帶頭人，卓越人才專(zhuān)家，《農藥學(xué)學(xué)報》期刊首屆青年編委。2013年碩士畢業(yè)于華東師范大學(xué)，師從張俊良教授; 2017年博士畢業(yè)于新加坡南洋理工大學(xué)，指導老師池永貴教授; 2018年至2022年2月在瑞士巴塞爾大學(xué)Christof Sparr課題組從事博士后研究（歐盟“瑪麗.居里”學(xué)者）。小組聚焦于“有機催化功能分子合成與新型農藥活性先導骨架發(fā)掘”開(kāi)展研究，主要包括：有機催化惰性化學(xué)鍵轉化應用以及催化劑調控平面及雜原子多層次手性中心高效構建與生物活性研究。