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  • 對映體在藥物研發(fā)中的重要性

    欄目:行業(yè)資訊 發(fā)布時(shí)間:2024-01-17
    在化學(xué)中,一個(gè)對映體,也稱(chēng)為光學(xué)異構體、反體或光學(xué)反體--是兩個(gè)立體異構體中的一個(gè),是彼此的鏡像,是不可疊加的(不完全相同),就像人的左手和右手是彼此的鏡像,不能僅僅通過(guò)調整方向出現相同。


    對映體

    在化學(xué)中,一個(gè)對映體,也稱(chēng)為光學(xué)異構體、反體或光學(xué)反體--是兩個(gè)立體異構體中的一個(gè),是彼此的鏡像,是不可疊加的(不完全相同),就像人的左手和右手是彼此的鏡像,不能僅僅通過(guò)調整方向出現相同。




    對映選擇性

    對映選擇性(enantioselectivity)是指反應優(yōu)先生成一對對映異構體中的某一種,或者是反應優(yōu)先消耗對映異構體反應物(外消旋體)中某一對映體。



    對映體過(guò)量

    在立體化學(xué)中,對映體過(guò)量(ee)是一種用于手性物質(zhì)的純度測量。它反映了一個(gè)樣品中一個(gè)對映體的含量高于另一個(gè)對映體的程度。外消旋體混合物的ee值為0%,而一個(gè)完全純凈的對映體的ee值為100%。
    對映體過(guò)量被定義為每個(gè)對映體的摩爾分數之間的絕對差異。
    一個(gè)樣品中一個(gè)對映體含量為70%,另一個(gè)為30%,其e值為40%(70%-30%)。

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    對映體藥物

    對映體藥物是以一種特定的對映體形式提供的藥品。

    大多數生物分子(蛋白質(zhì)、糖類(lèi)等)只以許多手性形式中的一種存在,因此手性藥物分子的不同對映體與目標受體的結合方式不同(或根本沒(méi)有)。

    一種藥物的一個(gè)對映體可能具有預期的有益效果,而另一個(gè)對映體則可能引起嚴重的、不希望出現的副作用,有時(shí)甚至是有益但完全不同的效果。

    工業(yè)化學(xué)工藝的進(jìn)步使制藥商能夠通過(guò)專(zhuān)門(mén)制造所需的對映體或通過(guò)解析外消旋混合物,將原本以外消旋混合物形式銷(xiāo)售的藥物轉化為單獨的對映體,這是經(jīng)濟的。在個(gè)案的基礎上,美國食品和藥物管理局(FDA)允許某些藥物的單一對映體以不同于外消旋混合物的名稱(chēng)進(jìn)行銷(xiāo)售。此外,美國專(zhuān)利局也根據具體情況,為某些藥物的單一對映體授予專(zhuān)利。上市批準(安全性和有效性)和專(zhuān)利權(專(zhuān)利權)的監管審查是獨立的,而且每個(gè)國家都不一樣。

    對映體藥物的重要性

    選擇性是有機合成的一個(gè)非常重要的部分。
    在有關(guān)合成的科學(xué)論文中,選擇性經(jīng)常與百分比產(chǎn)量和其他反應條件一起列在數據表中。雖然選擇性在科學(xué)文獻中被認為是很重要的,但在藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中有效實(shí)施選擇性一直是個(gè)挑戰。
    藥品選擇性的一個(gè)主要問(wèn)題是,很大比例的藥物合成在本質(zhì)上不是選擇性的反應,外消旋混合物作為產(chǎn)品形成。將外消旋體混合物分離成各自的對映體需要額外的時(shí)間、金錢(qián)和能源。
    分離對映體的一種方法是通過(guò)化學(xué)方法將它們轉化為可以分離的物種:非對映體。與對映體不同,非對映體具有完全不同的物理特性--沸點(diǎn)、熔點(diǎn)、核磁共振位移、溶解度--它們可以通過(guò)常規手段,如色譜法或重結晶法進(jìn)行分離。這在合成過(guò)程中是一個(gè)完整的額外步驟,從生產(chǎn)的角度看是不可取的。
    因此,在效果較差的對映體是良性的情況下,一些藥品被合成并以對映體的外消旋混合物的形式銷(xiāo)售。
    然而,通過(guò)識別和特異性純化能有效結合到體內各自結合部位的對映體,就需要更少的藥物來(lái)達到預期效果。
    隨著(zhù)手性技術(shù)的改進(jìn),豐富的對映體選擇性色譜方法已可用于分析、制備和工業(yè)規模的藥物對映體的分離。

    對映體藥物的標準

    根據FDA的規定,手性藥物的立體異構體組成應該是已知的,其效果應該從藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床角度得到充分的描述。

    為了描述對映純藥的不同立體異構體,我們敦促制造商在開(kāi)發(fā)階段的早期開(kāi)發(fā)體內單個(gè)對映體的定量檢測方法。

    理想的情況是,異構體的主要藥理活性應在動(dòng)物的體外系統中進(jìn)行比較。在毒性發(fā)現超出藥物藥理作用的自然延伸的情況下,必須完成對有關(guān)的個(gè)別異構體的毒理學(xué)評估。



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