全國助殘日 | 回顧“反應?！北瘎?，關(guān)注手性藥物拆分

全國助殘日

1990年12月28日第七屆全國人大第十七次會(huì )議審議通過(guò)的《中華人民共和國殘疾人保障法》第14條規定：“每年五月第三個(gè)星期日，為全國助殘日。”

2022年是第32個(gè)全國助殘日，主題是“促進(jìn)殘疾人就業(yè)，保障殘疾人權益”。

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說(shuō)到殘疾人，不得不提到上世紀60年代轟動(dòng)全球的藥物悲劇——“反應停事件”。

起源

. 成也蕭何，敗也蕭何——“反應停事件”起源

1953年，瑞士諾華制藥的前身CIBA藥廠(chǎng)在嘗試開(kāi)發(fā)抗生素時(shí)，合成了沙利度胺，因沒(méi)有強大的抗菌活性而被放棄。

但西德格蘭泰藥廠(chǎng)Chemie Grünenthal繼續研發(fā)，發(fā)現其對中樞神經(jīng)系統有抑制作用，在治療妊娠初期引起的惡心、嘔吐、失眠、食欲減退等有明顯的鎮靜作用。

1957年西德格蘭泰以商品名“反應?！?，作為抑制妊娠反應的藥物投入歐洲市場(chǎng)。瞬間風(fēng)靡全歐，據說(shuō)光是德國一個(gè)月的消費量就達到一噸。

1961年10月，3位德國醫師在德國柏林舉辦的婦產(chǎn)學(xué)科國際會(huì )議上，談及最近發(fā)生的一些海豹肢畸形胎兒病例，引起高度重視。

1962年3月，澳大利亞婦產(chǎn)科醫生威廉米切爾在《柳葉刀》發(fā)文，將畸胎兒命名為“海豹胎”，并提出反應停是嬰兒畸形的元兇！一石激起千層浪~

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截至1963年，服用反應停沙利度胺誕生多達1.2萬(wàn)多名“海豹兒”，史稱(chēng)“反應停”事件，是人類(lèi)藥物史上最大不良事件。

破案 

. 破案——揪出悲劇的始作俑者

追溯沙利度胺“反應停”事件的原因，科學(xué)家們發(fā)現：

沙利度胺具有手性，右旋(R)異構體具有鎮靜作用；左旋異構體(S)及代謝物(S)-N-鄰苯二甲酰谷氨酰胺、(S)-N-鄰苯二甲酰谷氨酸具極強胚胎毒性和致畸作用，是導致畸胎的罪魁禍首。

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蛻變

. 蛻變——從“魔鬼藥”到“天使藥”

隨著(zhù)科學(xué)研究及手性拆分技術(shù)的不斷成熟，才逐漸明晰沙利度胺的手性。

在“拋棄”“魔鬼”左旋(S)異構體后，右旋(R)異構體作為新藥重新得以上市，并用于治療麻風(fēng)病、多發(fā)性骨髓瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等，從“魔鬼藥”完美蛻變成“天使藥”。

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延伸

. 延伸——手性拆分的意義

生物體內的酶和受體都是手性的，它們對藥物具有精確的手性識別能力，只有匹配時(shí)才能發(fā)揮藥效。

“反應停”事件掀起的軒然大波，也讓化學(xué)家重視手性藥物的研究：具有不同異構體的手性藥物，藥效可能存在明顯差別，手性藥物拆分勢在必行。

如：不同異構體提示不同藥效

此外，各國監管部門(mén)也紛紛出臺政策，對手性藥物的上市做出對應規定。

1992年美國FDA規定，新的手性藥物上市之前必須進(jìn)行藥效和毒性試驗，否則不允許上市。

1994年歐盟發(fā)表了手性活性藥物的研究，開(kāi)始對手性藥物監管。

2006年我國NMPA對于手性藥物的上市也出臺了相應的政策法規。

. 如何獲得單一手性化合物？

獲得單一手性化合物的主要方法有：不對稱(chēng)合成法、酶催化法和手性拆分法等。其中手性固定相的手性拆分法是較為常用的一種，因其操作簡(jiǎn)單方便、成本低。

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